Leslie Mann 1972. március 26-án született San Franciscóban. Édesanyja nevelte, aki ingatlanügynökként dolgozott. Anyai nagyanyja finn származású volt. A középiskola elvégzése után egy komikuscsapattal, a The Groundlings-szal tanult, főleg az improvizáció alapjait sajátította el, az egyetemen pedig rövid ideig kommunikáció szakra is járt.
17 évesen már tévés reklámokban szerepelt, majd olyan tévésorozatokban tűnt fel, mint a Birdland és a The Wright Verdicts. Első fontosabb szerepét a Ben Stiller rendezésében bemutatott A kábelbarátban (1996) kapta, a főbb szerepeket Jim Carrey és Matthew Broderick alakították. A film forgatásán ismerkedett meg későbbi férjével, a producer Judd Apatow-val, aki állítólag már a casting alkalmával felfigyelt rá. Mann továbbra is többnyire vígjátékokban kapott lehetőséget: az Apafejben (1999) Adam Sandler, az Narancsvidékban (2002) Jack Black oldalán láthattuk, egyik legismertebb szerepét pedig Steve Carell partnereként játszotta a A 40 éves szűzben (2005). Férje egyik sikeres, Felkoppintva (2007) című vígjátékában két lányával játszott együtt, a főbb szerepekben Seth Rogent és Paul Ruddot láthattuk. A film több mint 200 millió dollárt hozott a konyhára. Apatow következő filmjében, a Ki nevet a végén?ben (2009) Adam Sandlerrel és Seth Rogennel alkottak egy csapatot, ugyanebben az évben készült a sikeres Szeretlek, Phillip Morris (Ewan McGregorral és Jim Carrey-vel), melyet a Sundance Filmfesztiválon mutattak be. A 2011-es animációs filmben, a Rioban szinkronszínészként műkdödött közre, 2012-ben pedig a Felkoppintva folytatásának tekinthető 40 és annyi című filmben tűnt fel ismét. 2013-ban Sofia Coppola Lopom a sztárom című filmjében Emma Watson anyját alakította.
Apatow-val 1997 óta házasok, két lányuk született.